EuroWire , WASHINGTON : Gli scienziati del Massachusetts Institute of Technology hanno sintetizzato con successo la verticillina A, un complesso composto fungino identificato per la prima volta più di 50 anni fa e da tempo riconosciuto per le sue proprietà antitumorali. Questo risultato segna la prima sintesi in laboratorio del composto e risolve una sfida di lunga data nella chimica organica, che ha limitato lo studio scientifico della molecola sin dalla sua scoperta.
La verticillina A fu originariamente isolata dai funghi nei primi anni '60 e attirò l'attenzione per la sua attività biologica, inclusa la capacità di interferire con la crescita delle cellule tumorali. Nonostante questa promettente scoperta iniziale, i ricercatori non furono in grado di riprodurre sinteticamente il composto a causa della sua architettura molecolare estremamente complessa. La struttura differisce solo leggermente da quella dei composti fungini correlati, ma queste sottili differenze crearono notevoli ostacoli all'assemblaggio della molecola con la precisa disposizione tridimensionale richiesta per la sua funzione biologica.
Il lavoro appena pubblicato dimostra come queste sfide siano state superate grazie ai progressi della chimica sintetica. Mohammad Movassaghi, professore di chimica al MIT e uno degli autori principali dello studio, ha affermato che lo sforzo ha fornito una comprensione più chiara di come piccole variazioni strutturali possano aumentare drasticamente la complessità sintetica. I ricercatori hanno sviluppato metodi che hanno permesso loro di controllare l'ordine in cui si formano i legami chimici, consentendo la costruzione del composto dopo decenni di tentativi infruttuosi da parte della comunità scientifica.
Test di laboratorio su un derivato della verticillina A hanno mostrato attività nelle cellule tumorali umane, anche contro il glioma diffuso della linea mediana, un tumore cerebrale pediatrico raro e aggressivo. Il glioma diffuso della linea mediana è caratterizzato da opzioni terapeutiche limitate e da scarsi risultati, il che lo rende un obiettivo di ricerca in corso. I risultati sono stati ottenuti utilizzando cellule tumorali umane in coltura e rappresentano risultati sperimentali in fase iniziale piuttosto che dati clinici.
Lo studio è stato co-diretto da Movassaghi e Jun Qi, professore associato di medicina affiliato al Dana-Farber Cancer Institute , al Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center e alla Harvard Medical School . I loro risultati sono stati pubblicati sul Journal of the American Chemical Society , una delle principali riviste peer-reviewed nel campo della chimica.
Risolta la sfida decennale nella sintesi dei composti fungini
A livello molecolare, la verticillina A è costituita da due metà identiche che devono essere fuse insieme per formare un dimero con una configurazione spaziale esatta. Raggiungere questo allineamento preciso è stata la sfida centrale che ne ha impedito la sintesi per decenni. Secondo i ricercatori, anche piccole deviazioni nell'orientamento durante l'assemblaggio possono compromettere le proprietà biologiche del composto, rendendo essenziale un controllo rigoroso sulla struttura tridimensionale.
Per risolvere questo problema, il team ha progettato un processo di sintesi in 16 fasi che controllava attentamente quando e come si formava ogni legame chimico. I ricercatori hanno modificato la tradizionale sequenza delle reazioni di formazione dei legami e hanno temporaneamente protetto le regioni molecolari fragili dalla rottura durante le fasi critiche. Alcuni gruppi funzionali sono stati deliberatamente lasciati mascherati fino a quando le due metà della molecola non fossero state unite con successo, garantendo che il composto finale adottasse la struttura tridimensionale richiesta.
La tempistica delle reazioni chimiche si è rivelata critica
Movassaghi ha affermato che il lavoro ha evidenziato l'importanza della tempistica nella sintesi chimica. Modificando l'ordine dei passaggi chiave, i ricercatori sono stati in grado di guidare la molecola nella sua configurazione corretta, un risultato mai ottenuto in precedenza. L'approccio consente anche la creazione di varianti correlate della verticillina A, che possono essere utilizzate per studiare come piccole modifiche chimiche influenzino l'attività biologica.
Grazie alla sintesi in laboratorio ormai consolidata, la verticillina A può essere prodotta in quantità sufficienti per una più ampia indagine scientifica. Qi ha affermato che i composti naturali hanno storicamente svolto un ruolo significativo nella scoperta di farmaci e l'accesso alla verticillina A prodotta sinteticamente consente uno studio più dettagliato di come la molecola interagisce con le cellule tumorali. I ricercatori intendono esaminarne le proprietà utilizzando approcci integrati che abbracciano chimica, biologia chimica, biologia del cancro e ricerca incentrata sul paziente, con l'obiettivo di ampliare la comprensione del suo potenziale ruolo nella scienza del cancro.
L'articolo Lo studio segnala la sintesi riuscita di un complesso composto fungino antitumorale è apparso per la prima volta su Dublin Chronicle .